2026年7月14日，北京大学生命科学学院郭强课题组联合北京大学第一医院邓健文团队，在神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion disease, NIID）相关polyG蛋白聚集体的研究在Advanced Science上发表。团队利用关联冷冻光电成像、冷冻聚焦离子束制样和原位冷冻电子断层成像技术，在原代神经元和NIID小鼠脑组织中解析了polyG包涵体的三维超微结构，发现NIID相关polyG包涵体并非典型高度规则的淀粉样纤维，而是由相互连接的丝带状结构组装形成。更重要的是，研究揭示polyG包涵体在不同亚细胞定位下呈现结构多态性，为理解NIID包涵体形成及其细胞损伤机制提供了新的原位结构框架。

图1. 论文截图

NIID是一类以泛素和p62阳性核内包涵体为典型病理特征的神经退行性疾病[1]。近年来研究表明，NOTCH2NLC基因5′非翻译区CGG重复扩增可通过非经典翻译产生多聚甘氨酸（polyG）蛋白，并参与NIID包涵体形成[2,3]。然而，这类包涵体在细胞原位环境中的真实三维结构、是否存在不同组装状态，以及这些结构如何与细胞内亚细胞结构相互作用并进一步影响细胞功能，此前仍缺乏直接证据。

图2. 模式图

本研究通过原位冷冻电子断层成像发现，polyG包涵体并不是均一的聚集结构，而是可形成多种可分辨的丝带状组装状态。这一结构特征与团队此前在ALS/FTD相关C9orf72 poly-GA包涵体中观察到的丝带状结构具有一定相似性[4]，但NIID相关polyG包涵体进一步表现出更显著的结构多态性。在细胞核内，polyG形成致密的丝带状网络，并富集26S蛋白酶体；在细胞质中，polyG包涵体呈现两类不同的丝带状堆积状态，其内部致密程度、空间组织方式和蛋白酶体可及性存在显著差异。该发现表明，polyG聚集并非简单的无序沉积过程，而是具有清晰的结构多态性；不同结构状态可能对应不同的亚细胞结构互作方式和病理后果。

值得注意的是，研究还观察到不同polyG结构状态并非完全彼此孤立。在部分神经元中，两类细胞质polyG丝带状结构可在同一细胞内共存；在少数情况下，它们还呈现核心—外壳样的连续组织形式，其中不同区域表现出不同的致密程度和蛋白酶体富集特征。这些现象提示，不同polyG结构状态之间可能存在结构重塑、成熟或状态转化的过程。尽管目前尚不能确定其转化方向和时间顺序，但这一发现为进一步研究polyG包涵体从形成、成熟到影响细胞功能的动态机制提供了重要线索。

图3. 神经细胞内polyG包涵体的结构多态性

从潜在机制上看，polyG丝带状结构的堆积密度和表面可及性可能影响蛋白酶体等大分子复合物进入包涵体内部，从而改变局部蛋白稳态调控。与此同时，细胞质polyG丝带状结构可频繁接触内膜系统，尤其是内质网样膜结构，并伴随局部膜形变。结合转录组分析中内质网应激相关基因的异常表达，这一结果提示polyG包涵体的结构状态可能与蛋白稳态扰动、内膜系统异常及细胞应激反应密切相关。

进一步地，研究将细胞模型中的发现拓展到NIID小鼠脑组织，证明多种polyG丝带状组装状态同样存在于更接近生理环境的神经组织中。这一结果支持结构多态性是NIID相关polyG聚集的重要特征，也说明原位冷冻电子断层成像能够在接近天然状态的细胞和组织环境中捕捉疾病相关蛋白聚集体的三维组织方式及其与细胞结构的相互作用。

值得一提的是，郭强研究员作为共同通讯作者还参与了同期背靠背发表的另一项NIID相关研究。该研究题为“PolyG Fibrils Coalesce Into Nuclear Ribbons That Engage Proteostasis Machinery in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease”[5]，从脑组织提取polyG聚集体出发，结合冷冻电子断层成像和邻近标记质谱，揭示polyG可由约5 nm分支纤维侧向组装成核内丝带状结构，并招募蛋白酶体和分子伴侣等蛋白稳态调控因子。与该工作侧重解析核内polyG丝带状结构的层级组装基础及其与蛋白稳态系统的关系不同，本研究进一步在原代神经元和脑组织原位环境中揭示了polyG包涵体的结构多态性，以及它们与蛋白酶体和内膜系统的相互作用。两项工作相互补充，共同表明非经典淀粉样的多态性组装是理解NIID包涵体结构和致病机制的重要基础。

图4. 论文截图

这一系列研究为NIID及相关polyG疾病的分子病理机制研究提供了新的视角。未来，进一步解析不同polyG结构状态在疾病进程中的动态变化，阐明其与蛋白稳态失衡、内膜系统损伤、核质运输异常和神经元功能障碍之间的因果关系，将有助于寻找干预NIID相关神经退行性病变的新策略。

本工作由北京大学、北京大学第一医院等单位合作完成。论文第一作者为钱韫雯、万雅兰、陈晨、郑晓宇，通讯作者为郭强研究员和邓健文研究员。研究得到北京市自然科学基金（JQ24031）、国家重点研发计划（2024YFA1802800）、脑科学与类脑研究国家科技重大专项（2025ZD0217600）、国家自然科学基金（32371191、82422025）、北大-清华生命科学联合中心和昌平实验室的大力支持。

参考文献：

[1] Sone J, Mori K, Inagaki T, et al. Clinicopathological Features of Adult-Onset Neuronal Intranuclear Inclusion Disease. Brain. 2016;139(Pt 12):3170-3186. doi:10.1093/brain/aww249.

[2] Deng J, Gu M, Miao Y, et al. Long-Read Sequencing Identified Repeat Expansions in the 5′UTR of the NOTCH2NLC Gene from Chinese Patients with Neuronal Intranuclear Inclusion Disease. Journal of Medical Genetics. 2019;56(11):758-764. doi:10.1136/jmedgenet-2019-106268.

[3] Boivin M, Deng J, Pfister V, et al. Translation of GGC Repeat Expansions into a Toxic Polyglycine Protein in NIID Defines a Novel Class of Human Genetic Disorders: The polyG Diseases. Neuron. 2021;109(11):1825-1835.e5. doi:10.1016/j.neuron.2021.03.038.

[4] Guo Q, Lehmer C, Martínez-Sánchez A, et al. In Situ Structure of Neuronal C9orf72 Poly-GA Aggregates Reveals Proteasome Recruitment. Cell. 2018;172(4):696-705.e12. doi:10.1016/j.cell.2017.12.030.

[5] Dong H, Pan Y, Tang Z, Yao Y, Zhang G, Wang J, et al. PolyG Fibrils Coalesce Into Nuclear Ribbons That Engage Proteostasis Machinery in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease. Advanced Science. 2026:e76630. doi:10.1002/advs.76630.

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76603