2026年7月22日，北京大学生命科学学院、基因功能研究与操控全国重点实验室、核糖核酸北京研究中心伊成器课题组与华东师范大学生命科学学院李大力课题组在Nature合作发表题为Precise DNA base editing using AlphaFold3-based contact modelling的研究论文。研究团队整合AlphaFold3预测的接触概率（contact probability，CP）与高通量测序获得的脱靶编辑信息，开发了AI驱动的ContactSeek框架，系统识别Cas蛋白和脱氨酶中决定编辑特异性的关键氨基酸残基，并据此对碱基编辑工具进行工程化改造，显著提升了编辑特异性，为实现基因编辑工具的精准性设计提供了新范式（图1）。

图1. ContactSeek框架示意图

碱基编辑器是基础研究和疾病治疗的重要工具；但如何在保持高编辑活性的同时降低脱靶活性，始终是基因编辑领域的难题。是否能够利用人工智能模型提升基因编辑器的特异性，尚不明确。

为了解决这一难题，研究人员使用AlphaFold3预测了碱基编辑器位于在靶位点（on-target）与脱靶位点（off-target）的DNA-RNA-蛋白质三元复合物，发现在AF3预测的许多结构中并不能反映由碱基错配带来的构象变化。令人意外的是，AF3的另一个输出“接触概率”（contact probability, CP）能够极其灵敏地捕捉到构象变化（图2、3）。CP反映了任意两个氨基酸或核苷酸残基处于邻近位置的可能性，其数值大小可以判断两个残基是否发生相互作用。随后，研究人员对CP的灵敏性与准确性进行了系统的基准测试，表明CP不仅能够反映单碱基对错配导致的复合物局部构象变化，还能够响应单个氨基酸突变导致的互作变化。

图2. AlphaFold3的预测流程示意图。AlphaFold3首先对输入序列进行特征表示（representation），再根据特征表示生成预测的结构和接触概率矩阵。

图3. AlphaFold3对脱靶位点复合物的预测。（a）为结构预测，可观察到红色箭头所指的错配碱基，在结构预测中仍然保持正常配对状态。（b）为该脱靶位点复合物错配核酸链之间的CP相对于在靶位点复合物的变化，可观察到错配区域的CP值明显下降。

因此，研究人员整合CP与高通量脱靶数据，构建了ContactSeek框架，用于解析脱靶复合物与在靶复合物中的互作差异，从而发掘对碱基编辑特异性起到关键作用的氨基酸位点。基于该框架，研究人员成功鉴定到一系列能够提升腺嘌呤碱基编辑器（ABE）精准性的Cas9全新变体，在维持高效在靶编辑的同时，大幅降低了DNA脱靶编辑。

接下来，研究人员进一步将ContactSeek应用于脱氨酶的精准性优化，以降低RNA脱靶效应。研究人员利用RNA脱靶编辑数据，对脱氨酶–RNA复合物进行建模，鉴定出一系列对RNA编辑特异性具有重要影响的氨基酸位点。研究人员将最优Cas9变体与脱氨酶变体进行组合，构建了Cas9(K1020D)–TadA8e(F156D)，并将其命名为“ABE8e-DD”。与现有的三种高精准性ABE相比，ABE8e-DD保持了高效的在靶编辑，同时在DNA脱靶和RNA脱靶方面均展现出了显著的优势（图4a）。ContactSeek具有通用性，研究人员利用该框架也成功提升了Cas12a-A3A胞嘧啶碱基编辑器的特异性（图4b）。

图4. ContactSeek框架辅助开发的突变体ABE8e-DD（a）和Cas12a(R284E)-A3A(H29D)（b）与现有高精准性碱基编辑工具的比较。

综上，ContactSeek是一个基于AlphaFold3接触概率建模、面向生物分子复合物互作特异性的人工智能框架。这一研究表明，AlphaFold3的价值并不局限于生成三维结构，该模型内部形成的高维分子表征蕴含了更为丰富、有待挖掘的关键信息，推动其从“预测分子长什么样”进一步走向“感知互作变化多少”。

当前，人工智能正从数字世界加速走向真实的物理与生命系统。这项工作不仅为生物分子互作特异性的解析与优化提供了新的思路，也表明面向生命科学的可信人工智能应当具备可解释和可验证的能力，从而服务于更加安全、精准的生物医学应用。

北京大学伊成器教授与华东师范大学李大力教授为本文共同通讯作者。北京大学生命科学学院博士后孟浩巍、北京大学前沿交叉学科研究院已毕业博士雷芷芯和闫永昌、华东师范大学生命科学学院副研究员王立人、北京大学前沿交叉学科研究院博士研究生张斯涵以及北京大学生命科学学院博士研究生饶希晨为本文共同第一作者。核糖核酸北京研究中心、北京科学智能研究院温翰研究员、广西医科大学第一附属医院血液内科副主任刘容容医生和杨高晖医生为本项目的顺利实施提供了专业建议和指导。本研究得到国家自然科学基金委员会、科技部、基因功能研究与操控全国重点实验室、核糖核酸北京研究中心、北京大学生命科学联合中心及新基石科学基金会等机构和项目的支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10794-z

伊成器实验室博士后招聘

本实验室依托北大-清华生命科学联合中心、北京大学生命科学学院和核糖核酸北京研究中心，开展基因编辑和表观转录组学的生物学研究和前沿技术开发，尤其关注RNA修饰与编辑技术在人类疾病诊断与治疗中的应用。

详见：https://www.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont_jl/17/7.html

实验室网页：yilab.org.cn

【博士后招聘】

具有基因编辑、RNA生物学、生物信息学等相关专业背景，具有博士学位。

熟悉动物实验、疾病模型或RNA修饰的机制与功能研究的人士优先考虑。

【待遇条件】

按北京大学博士后管理规定，提供有竞争力的薪酬待遇。解决博士后期间的子女入托、入学问题。推荐申请中国博士后创新基金、北大博雅博士后基金和北大-清华生命联合中心博士后基金。

【申请方法】

本招聘长期有效。

伊成器实验室简介

邮箱：chengqi.yi@pku.edu.cn

实验室主页：yilab.org.cn

实验室研究领域：

研究方向一：表观转录组学专注于RNA表观修饰的研究。主要内容包括发现新型的RNA表观修饰、解析RNA表观修饰的图谱，以及深入研究RNA表观修饰的功能。

研究方向二：基因编辑侧重于前沿基因编辑技术的开发与应用。具体包括检测基因编辑工具的脱靶效应，开发新型的RNA编辑工具，以及研发新型基因编辑系统，以期提供更强大、更灵活的基因操控能力。

研究方向三：合成生物学发展RNA密码子拓展技术，通过非天然氨基酸丰富基因编码的可能性；AI驱动的RNA设计与进化；下一代肿瘤mRNA疫苗。