教育经历:

2001 - 2006 , 理学博士 , 生物化学与分子生物学 , 北京大学
1997 - 2001 , 理学学士 , 生物化学与分子生物学 , 北京大学

工作经历:

2019.02 - 今　　 博雅特聘教授 北京大学生命科学学院
2018.02 - 2019.01 长聘副教授 北京大学生命科学学院
2012.01 - 2018.01 助理教授 北京大学生命科学学院
2012.01－今　　研究员 北大清华生命科学联合中心
2006.09－2011.12 博士后 美国梅奥医学院癌症中心（Mayo Clinic Cancer Center）

社会服务工作:

2022-今 北京大学生命科学学院学术委员会委员
2022-今 北京大学生命科学学院学位委员会委员
2019-今 北京大学生命科学学院生物化学与分子生物学track(本科生)，副主任
2018-今 蛋白质与植物基因研究国家重点实验室学术委员会 委员
2018-今 全国中学生英才计划生物委员会专家委员，中国科协
2018-今 北大-清华-NIBS研究生联合项目培养委员会组长（北大）

荣誉奖励:

2023 青年创新奖，中国遗传学会
2022 北京大学优秀研究生导师
2021 北京大学教学优秀奖-本科
2018 入选“北京高校卓越青年科学家”计划
2017 教育部青年科学奖
2017 国家杰出青年科学基金
2016 北京大学青年教师教学基本功比赛 理工科 二等奖
2015 郑昌学教学优秀奖
2014 拜耳学者奖
2013 国家优秀青年科学基金
2009 Mayo Clinic“Kendall-Mayo 奖学金”

学术任职:

2019-今 中国遗传学会表观遗传专业委员会副主任委员
2020-今 中国细胞生物学会染色质生物学分会委员
2019-今 中国生物化学与分子生物学会基因专业分会委员　　　　
2018-今 中国病理生理学会系统生物医学专业委员会委员

执教课程:

分子生物学（本，主讲）
表观遗传学基础（本，主讲）
综合实验课（III）(本）
CLS生物化学与分子生物学模块（研）
现代生物学实验技术原理及其应用(研）

      染色质复制、表观遗传信息继承和基因组稳定性维持
　　生物学的一个核心问题是： 由染色质结构定义的表观遗传状态，如何在细胞有丝分裂过程中传递给子代细胞。表观遗传继承的初始阶段发生于细胞周期的S期，此时整个基因组被高精度复制；与此同时，染色质结构必须在新生DNA上被精确重建以恢复表观遗传信息。染色质的基本功能单元是核小体，而核小体内组蛋白所携带的修饰则是表观遗传信号的主要载体。该过程的核心在于DNA复制偶联的染色质重建，特别是复制过程中的核小体组装。日益增多的证据表明，这些相互关联的生物学过程对正常发育至关重要，并显著影响人类健康。
　　我们未来的研究重点是拆解染色质复制通用的机制。通过这个窗口，第一是揭示在DNA复制过程中染色质复制机制，理解表观遗传信息是怎么继承的，染色质景观重构的规律；第二是理解染色质复制如何反馈调节DNA复制，维持基因组稳定。通过这两个角度入手，最终理解生理和病理条件下细胞命运决定的机制，最终解读个体发育机制和肿瘤、遗传疾病发生的生物学基础，提供诊疗策略。具体致力于以下方向：
　　1. 解析复制叉上组蛋白分配网络： 揭示DNA复制过程中偶联核小体组装、实现表观遗传信息忠实遗传的调控机制。
　　2. 破译监测机制： 理解细胞如何协调核小体动态与DNA合成机器的工作，以保障基因组完整性。
　　3. 探索靶向策略： 针对与发育障碍及其他人类疾病相关的染色质复制偶联过程存在的脆弱性，开发潜在的干预策略。

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研究进展简介

      染色质复制是生命科学的基本问题之一，和基因组复制紧密偶联。染色质复制涉及一系列复杂的步骤，包括亲代核小体的解聚、双链DNA（dsDNA）的解旋、子链的合成以及随后在新合成的DNA上组装核小体。在复制叉区域，两个组蛋白来源参与核小体组装：从复制叉前方核小体上解聚下来的回收的亲代组蛋白，以及新合成组蛋白。这些组蛋白最终组装成核小体保护新复制的DNA，因而在复制叉上形成了“繁忙的组蛋白交通”。两类主要的蛋白质机器—DNA复制机器（复制体）和核小体组装机器（包括组蛋白伴侣和重塑复合物）—必须进行“有效通讯”，以确保整个过程以高度协调的方式运行。这种动态的相互作用对于维持基因组稳定性以及确保忠实的表观遗传继承都至关重要。

1. 阐明亲代组蛋白回收与表观遗传继承的分子机制

      亲代组蛋白回收与传递对于保存组蛋白携带的表观遗传信息至关重要。在DNA复制期间，携带表观遗传标记的亲代核小体在复制叉前方被解聚，以允许DNA解旋和合成。为了维持表观遗传景观，这些组蛋白被回收并转移到新合成的DNA链上。复制叉处的亲代组蛋白转移由两大类关键因子介导。第一类包括组蛋白伴侣，它们在复制过程中协调核小体的组装与解聚。第二类由复制体组分组成，它们结合组蛋白并充当引导伴侣。我们发现FACT（FAcilitates Chromatin Transactions）与复制体结合，协同介导亲本组蛋白向先导链与滞后链的双向传递。此外，研究证实由Tof1、Csm3和Mrc1组成的复制叉保护复合体通过调控组蛋白回收过程，协调亲本组蛋白在两条子链间的分配。在复制叉前沿，我们和合作者捕获到一个关键的亲本组蛋白中间态——完全剥离的组蛋白六聚[(H3-H4)₂-H2A-H2B]。

Wang XZ^#, Tang YT^#, Xu JW, Leng H, Shi, GJ, Hu ZF, Wu JL, Xiu YW, Feng JX*, and Li Q*. The N-terminus of Spt16 anchors FACT to MCM2–7 for parental histone recycling, Nucleic Acids Research, 2023, 51(21): 11549-11567. PMID: 37850662

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2. 揭示染色质组装与DNA复制的协同机制

      DNA复制和新合成子链DNA上染色质组装是协同的，新合成的子链马上被新组装的核小体保护，我们发现新组装的染色质重建有一个成熟过程，不仅关乎基因组的稳定，也和个体发育密切相关。我们发现 RPA（ssDNA结合复合物）可以直接结合组蛋白 H3-H4 ，在其分子伴侣Rtt105的协助下形成RPA-ssDNA平台，与多个组蛋白伴侣相互作用参与核小体组装，将DNA复制与染色质复制偶联。利用我们实验室重建的核酸电镜观测技术，我们分析了冈崎片段上核小体组装过程，发现DNA聚合酶Pol δ复合物中的Pol32亚基直接结合组蛋白H3-H4，并促进后随链上的核小体组装，而且Pol δ驱动的滞后链合成引物置换终止在核小体内，表明冈崎片段核小体组装和DNA复制密切协同。我们工作表明DNA 复制和核小体组装通过复制机器和组蛋白分子伴侣的相互作用密切协同，从而保证了新合成的DNA上组装足够的核小体，维持基因组稳定。基因组稳定和正常发育对于人类健康十分重要，解析DNA复制和核小体组装之间的协同机制不仅揭示生命的基本过程，也是维持生命健康的理论基础。

a. Yang, J.Y.^＃, Zhang, X.^＃, Feng, J.X.^＃, Leng, H., Li, S.Q., Xiao, J.X., Liu, S.F., Xu, Z.Y., Xu, J.W., Li, D., Wang, Z.S., Wang, J.Y., and Li, Q.* (2016). The Histone Chaperone FACT Contributes to DNA Replication-Coupled Nucleosome Assembly. Cell Reports 14, 1128-1141.

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3. 解析染色质复制因子在细胞命运决定中的作用

      染色质动态是发育的基础，细胞分化过程中重构染色质景观，增殖过程中维持母细胞染色质景观，维持细胞记忆。研究表明，DNA复制偶联的核小体组装因子（尤其是组蛋白分子伴侣）对维持连续细胞分裂中的基因表达模式至关重要。高度保守的组蛋白伴侣FACT在增殖细胞中不可或缺，其异常表达或突变与癌症、神经退行性疾病相关，并直接干预细胞命运决定。

      我们工作揭示了FACT作为染色质组装因子，可以和染色质修饰因子相互作用，也可以直接作用于染色质调节染色质的状态，驱动特定位点的eRNA表达模式，长距离协调下游信号应答基因表达，使细胞能够快速且高效地响应环境刺激，或者调控细胞命运决定，参与个体的发育。

a. Zhao H^#, Li D^#, Xiao X^#, Liu CF, Chen GF, Su XY, Yan ZX, Gu SJ, Wang YZ, Li, GH, Feng JX, Li W, Chen P*, Yang JY*, and Li Q*. Pluripotency state transition of embryonic stem cells requires the turnover of histone chaperone FACT on chromatin, iScience, 2024, 27(1): 108537.

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c. Yan, X.W^#., Yang, J.Y^#., Xu, J.W^#., Feng, J.X*., and Li, Q.* (2018). Histone chaperone Spt16p is required for heterochromatin mediated silencing in budding yeast. Protein Cell 9, 652-658.

d. Feng, J.X.^＃, Gan, H.Y.^＃, Eaton, M.L., Zhou, H., Li, S.Q., Belsky, J.A., MacAlpine, D.M., Zhang, Z.G.* and Li, Q.* (2016). Noncoding transcription is a driving force for nucleosome instability in spt16 mutant cells. Molecular and Cellular Biology 36, 1856-1867.

实验室成员：