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Nature Communication | 肖俊宇研究组揭示新型激酶Fam20家族成员的结构特性及演化关系
日期: 2018-03-24       点击量: 2864

内质网和高尔基体在细胞中执行很多关键功能。分泌蛋白或细胞表面蛋白在这里折叠修饰,然后被分泌到细胞外或转运到其他细胞器。很多分泌蛋白会被磷酸化修饰,但分泌系统内的激酶近几年才被发现。Fam20是近年来鉴定的一个新型分泌激酶家族,包括三个成员:Fam20A、Fam20B和Fam20C。尽管三者有较高的序列同源性,但是生化活性截然不同。Fam20C是细胞内真正的酪蛋白激酶(casein kinase)。除了酪蛋白,它还磷酸化上百个其他分泌蛋白而调节包括骨骼发育和血磷代谢等多种生理和病理过程。Fam20A是一个没有激酶活性的假激酶,通过与Fam20C形成复合体而激活其活性。Fam20A基因的突变引起人体牙齿和肾脏发育的疾病。Fam20B是一个磷酸化木糖分子的激酶,在蛋白多糖的合成过程发挥重要调节功能。

2018年3月23日,北京大学生命科学学院肖俊宇课题组在Nature Communications杂志上发表了题为“Structure and evolution of the Fam20 kinases”的研究论文,系统阐述了这些重要激酶的功能与调控机制。

该研究通过一系列晶体结构和生化分析,首先阐明了Fam20C需要与自身或Fam20A形成同源或异源二聚体而发挥激酶功能。与Fam20C自身相比,Fam20A能够与Fam20C形成更紧密的相互作用,因此是一个特化的Fam20C别构调节因子。通过生物信息和生物化学方法对Fam20家族进行分析,该研究进一步发现包括海绵与水螅在内的较低等动物基因组编码的唯一Fam20蛋白是具有Fam20B活性的木糖激酶,而不是像Fam20C一样的蛋白激酶。同时,所有的Fam20B亚家族成员均以单体形式发挥功能,而不像Fam20C一样需要形成同源或异源二聚体。通过解析Fam20B同源蛋白与双糖底物的复合体结构,该研究阐明了Fam20B家族成员特异性识别底物的机制。进一步分析表明,Fam20C家族蛋白在演化过程中得到新的底物特异性的同时,也获得了形成二聚体的能力,并依赖二聚体的形成调节蛋白构象和激酶活性。Fam20A在高等的脊椎动物中才出现,由于关键活性位点的改变,Fam20A失去了激酶活性,但同时获得了更“优化”的与Fam20C形成二聚体和激活Fam20C活性的能力。这一研究全面阐明了Fam20家族成员的结构特性及它们之间的演化关系。

北京大学生命科学学院、北大清华生命科学联合中心肖俊宇研究员为该论文的通讯作者。该研究是肖俊宇研究员继2016年eLife和2017年eLife后发表的第三篇关于分泌系统内新型激酶的研究论文。北京大学前沿交叉学科研究院博士研究生张慧(2014级)和朱秦毓(2013级)为该论文的共同第一作者。该项研究得到了北大清华生命科学联合中心、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、国家重点研发计划、以及国家自然科学基金的支持。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-018-03615-z

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