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吴虹课题组在Annals of Oncology杂志上发表论文揭示CHD1在前列腺癌发生发展和诊疗中的重要机制
日期: 2017-06-30       点击量: 1222

2017年4月5日,国际著名学术期刊《Annals of Oncology》在线发表北京大学吴虹课题组题为“CHD1 loss sensitizes prostate cancer to DNA damaging therapy by promoting error-prone double-strand break repair”的研究论文。该研究揭示了CHD1在DNA损伤修复应答中的分子机制,并首次在临床水平验证CHD1同源缺失突变可以作为去势抵抗性前列腺癌患者(castration-resistant prostate cancer, CRPC)采用DNA损伤类药物例如carboplatin或者PARPi进行靶向治疗的分子标志物。

前列腺癌是男性癌症死亡的主要原因之一,前列腺癌的主要治疗方法是抗雄激素治疗,然而不少患者会进展为CRPC并发生转移,目前对于CRPC没有有效的治疗方法。CHD1在前列腺癌中的同源缺失突变频率仅次于PTEN,是近期发现的前列腺癌的一个独立亚群。CHD1缺失的前列腺癌以基因组不稳定及染色体重排增多为表证,但CHD1调控基因组稳定性的机理尚不清楚。吴虹课题组的研究证明CHD1在DNA损伤应答修复通路选择中发挥关键作用。CHD1缺失的细胞HR通路抑制,进而选择错误率高的NHEJ途径进行修复,造成基因组不稳定。

根据CHD1在DNA损伤修复通路选择中的作用机制,吴虹课题组与英国肿瘤研究所的临床团队合作应用合成致死的原理首先对CHD1缺失的细胞和CRPC患者的类器官进行药物筛选,发现CHD1缺失的细胞对DNA损伤药物敏感。之后进一步对CHD1同源缺失的CRPC患者进行了临床试验,实验证实DNA损伤类药物carboplatin确实能够显著减缓该患者的癌症进展。

《Annals of Oncology》同期为此发现特加了编者按指出该项工作有可能为CRPC提供了生物标记物,并为具有CHD1缺失突变的CRPC患者探索出新的治疗方法。

CHD1同源缺失推动前列腺癌发展进程示意图

美国UCLA大学博士研究生Tanu Shenoy英国肿瘤研究所的博士后Gunther Boysen同北京大学生命科学学院博士研究生王梦瑶为该论文的并列第一作者。北京大学生命科学学院、北京未来基因诊断高精尖创新中心、北大-清华生命科学联合中心吴虹教授和英国肿瘤研究所的Johann de Bono教授为本文的共同通讯作者。北京大学徐冬一教授在DNA损伤修复通路方面给予宝贵建议和指导。该项研究得到了北京大学生命科学学院、北京未来基因诊断高精尖创新中心、北大-清华生命科学联合中心和美国NCI的研究经费支持。

原文链接:https://academic.oup.com/annonc/article/28/7/1495/3104586/CHD1-loss-sensitizes-prostate-cancer-to-DNA

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