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生科院宋艳研究组《Developmental Cell》封面文章 揭示神经干细胞命运锁定关键机制
日期: 2017-03-28       点击量: 2280

2017年3月27日,生命科学学院宋艳研究组题为“The super elongation complex (SEC) drives neural stem cell fate commitment” (超级转录延伸复合体驱动神经干细胞命运锁定)的最新研究成果作为封面文章在线发表于国际知名学术期刊《Developmental Cell》。杂志同期还配发了国际著名发育生物学家Claude Desplan教授撰写的评述文章和亮点推荐。该研究发现由神经干细胞不对称分裂最初建立的子细胞间的微小差异 (fate decision) 需要经过一个快速放大的阶段才能被最终锁定为两个截然不同的子细胞命运 (fate commitment),并揭示超级延伸复合物SEC通过一个“放大器 (amplifier) ”机制,驱动这一放大过程快速、精确、稳健地完成。

封面设计源于中国古代“盘古开天地”的传说 --“天日高一丈,地日厚一丈,盘古亦长一丈,如此万八千年,然后天地开辟”,寓意超级延伸复合体SEC(盘古)通过与神经干细胞(地)中的Notch信号通路形成正反馈环路(云),逐渐区分进而最终锁定神经祖细胞(天)与干细胞(地)天壤之别的命运。

生物体内干细胞的自我复制和分化主要通过干细胞不对称分裂这一机制得以实现。干细胞自我更新与分化间精妙平衡的打破会引起组织稳态(homeostasis)失衡 ,进而导致发育缺陷和癌症发生。以往的研究已揭示干细胞如何通过不对称分裂实现二元子细胞命运决定,然而这一起始、微小的细胞间差异如何被及时放大,并固化、锁定为迥然不同且不可逆转的子细胞命运的分子调控机理却尚不清楚。

利用快速分裂的果蝇神经干细胞作为模型,宋艳研究组通过活体荧光成像追踪神经干细胞不对称分裂后细胞命运决定的全过程。他们惊奇地发现,神经干细胞的命运锁定并非一蹴而就,而是需要在干细胞不对称分裂结束后经历一个较漫长的、以往一直被忽略的重要过渡阶段。通过系统性、大规模的遗传筛选,他们发现在进化上高度保守的超级转录延伸复合体SEC在神经干细胞命运决定到锁定的这一新发现的过渡阶段中起着关键的“放大器”的作用。SEC是近年发现的一个促进基因快速转录表达的蛋白复合体,主要对基因转录延伸(transcription elongation)进行检验点调控(checkpoint control)。之前的研究表明它在动物早期发育、HIV病毒感染和癌症发生过程中起着重要作用。有趣的是,宋艳研究组发现SEC在果蝇神经干细胞中特异性高表达,通过与Notch信号通路之间直接、紧密的相互作用,形成意想不到的正反馈环路,在神经干细胞不对称分裂结束后迅速放大两个子细胞间短暂而微弱的Notch信号活性差异,从而稳固且不可逆地锁定神经干细胞与祖细胞这两个截然不同的子细胞命运。与之关键的“放大器”功能相一致,SEC的失活会使神经干细胞的命运锁定无法有效完成,进而导致其干性的丧失。反之,SEC的异位过度激活会导致神经祖细胞命运逆转,去分化成为过度增殖的神经干细胞,最终引起可移植、侵染性强的干细胞衍生癌症的发生。值得一提的是,宋艳研究组进而发现肿瘤抑制因子SWI/SNF-Erm复合体很可能在SEC-Notch-SEC这一放大环路中起着重要的“刹车(brake)”作用。

超级转录延伸复合体SEC作为“放大器”驱动神经干细胞命运锁定模型

这项研究所揭示的细胞内放大器 (intrinsic amplifier) 机制是对经典细胞命运决定机制即细胞间侧向抑制(lateral inhibition)的有力补充,并可能代表了一种细胞自主调控不对称分裂后子细胞命运锁定过程精确性与稳健性的普适规律。重要的是,SEC 组分的异常调控在包括白血病、恶性胶质瘤在内的多种人类癌症中均被报道过。因此,该研究也为超级延伸复合体 SEC 的过度激活与多种人类癌症的相关性提供了新的理论解释。

北大-清华生命科学联合中心博士生刘琨(12级)是该研究成果的第一作者。生命科学学院宋艳研究员是该论文的通讯作者。北大生命科学学院博士生申单(15级)、申静雯(16级)和本科生高士洪(13级)在研究过程中发挥了关键性的作用,生科院博士生黎波(14级)、黄祖贤(PTN 16级)和已毕业的本科生冯为栋(12级)也在该课题研究中做出了重要贡献。该研究项目得到了国家自然科学基金、北大-清华生命科学联合中心和细胞增殖与分化教育部重点实验室的资助。

原文链接:http://www.cell.com/developmental-cell/pdf/S1534-5807(17)30118-1.pdf

评述链接:http://www.cell.com/developmental-cell/pdf/S1534-5807(17)30163-6.pdf

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